知因生物医疗 · 管线概览 · 2026-09
uPAR靶向免疫细胞治疗管线
以清除衰老细胞为核心的下一代细胞治疗：慢性病适应症切入，通向抗衰老场景
管线概览
- 靶点：uPAR(PLAUR/CD87)——衰老细胞表面广泛上调的标志物，senolytic CAR-T的证据链已覆盖肿瘤、自然衰老代谢、肠道再生与肝纤维化（Nature 2020 / Nature Aging 2024 / Nature Aging 2026）。
- 切入：首个适应症选择肝纤维化/MASH——患者基数大、全球无获批抗纤维化药物、且与抗衰老机制同源。
- 路线：通用型（现货型）免疫细胞为主线，开放评估αβT/γδT/NK三种细胞底座；自体产品用于早期概念验证。
- 格局：截至2026年9月，全球无任何uPAR细胞治疗注册临床试验；抗衰老方向的临床在册项目全部为小分子。
一、疾病背景与未满足需求
细胞衰老是衰老相关功能衰退与多种慢性疾病的共同驱动机制。衰老细胞在组织中累积，通过分泌SASP（衰老相关分泌表型）维持慢性炎症微环境；可溶性uPAR(suPAR)本身即是SASP组分，也是衰老相关慢性炎症的成熟生物标志物（PMID 32766674）。
肝纤维化是这一机制最典型的器官场景之一：衰老的肝星状细胞(HSC)与巨噬细胞驱动纤维化进展，而全球迄今无获批的抗肝纤维化药物。中国MASLD/慢性肝病人群基数庞大，存在明确的未满足需求。
二、靶点科学依据
以下证据均来自同行评议文献（PMID可公开检索）：
| 证据 | 关键数据 | 出处 |
|---|---|---|
| 衰老细胞uPAR上调 | 多种衰老模型（治疗诱导、复制性、癌基因诱导）中膜uPAR与suPAR均显著升高 | Nature 2020, 32555459 |
| senolytic CAR-T有效 | uPAR CAR-T清除衰老细胞；逆转化学诱导肝纤维化与两种NASH模型纤维化，长期随访持续缓解 | Nature 2020, 32555459 |
| 抗衰长期获益 | 老年小鼠单次给药无毒性、体内存留≥12个月；改善血糖稳态与运动能力，兼具治疗与预防效果 | Nature Aging 2024, 38267706 |
| 肠道衰老终点 | 清除衰老肠道uPAR+细胞，恢复肠干细胞再生与屏障功能 | Nature Aging 2026, 41291258 |
| 肿瘤场景证据 | uPAR+肿瘤生态系统对uPAR CAR-T广泛敏感；人源化小鼠未见持续性骨髓抑制 | Cell 2026, 41916312 |
| 复发GBM高表达 | uPAR在复发胶质母细胞瘤高表达，为候选CAR-T靶点 | Sci Transl Med 2026, 42127223 |
| 纤维化CAR-T先例 | FAP CAR-T在心脏纤维化模型中验证"非肿瘤CAR-T"可行性 | Nature 2019, 31511695 |
三、产品设计：通用型免疫细胞，三种底座开放评估
抗衰老场景的目标人群为中老年，其自身T细胞存在免疫衰老；且抗衰老天然是"周期性清除"的重复给药模型。因此本产品以通用型（现货型）免疫细胞为主线，候选底座包括：
| 底座 | 特点 | 临床验证基础 |
|---|---|---|
| αβT | 体内持久性最强；需基因编辑去除TCR并管理宿主排斥 | 通用型CAR-T已有广泛临床验证 |
| γδT | MHC非限制、无GvHD风险、无需TCR编辑；具有组织驻留特性（肝CXCR6+ γδT与肝硬化保护相关，PMID 41380134） | 同种异体γδ CAR-T已进临床（Adicet等，NCT04911478） |
| NK | 内源性衰老细胞监视效应细胞（NKG2D途径），与senolytic机制天然契合；CRS风险低，适合重复给药 | CAR-NK已有人体自身免疫疾病数据（NKX019、CNTY-101；脐血CD19 CAR-NK治疗难治SLE，PMID 42486100） |
三种底座的头对头评估正在进行，最终将依据清除深度、体内持久性与可制造性选定。uPAR靶向的CAR-NK与CAR-γδT用于衰老细胞清除目前全球无公开论文，属首创性方向。
四、竞争格局
基于clinicaltrials.gov公开注册信息（检索日2026-09-09）：
| 赛道 | 现状 | 代表 |
|---|---|---|
| uPAR细胞治疗 | 全球无注册临床试验 | 仅学术机构临床前研究 |
| senolytic临床 | 在册项目全部为senolytic小分子（fisetin、D+Q等） | NCT04313634、NCT06431932等 |
| uPAR核素诊疗 | uPAR PET(AE105)已多项临床；¹⁷⁷Lu-HT547治疗性核素Early Ph1在册 | NCT02805608、NCT07639970 |
| 替代senolytic技术 | GPNMB senolytic疫苗（临床前）；uPAR-ADC/CAR-NK用于senolysis无公开论文 | PMID 34862491 |
uPAR靶向诊断进入临床已验证靶点可成药性；治疗端（尤其细胞治疗）目前无人占位。
五、开发计划
概念验证与通用型主线并行推进，关键节点包括POC决策、通用型候选分子锁定与IND递交：
安全性策略：针对uPAR在部分正常免疫细胞亚群的表达，管线设计了系统的剂量爬坡与监测方案；早期临床前数据（人源化小鼠无持续骨髓抑制，PMID 41916312；老年小鼠长期随访无异常，PMID 38267706）为治疗窗提供了初步支持。可溶性uPAR对CAR结合的潜在影响已列入首批验证实验。